Cô Nàng Matalada kể về Purim (James Jirayu) là một bác sĩ phẫu thuật não nổi tiếng. Anh sinh ra trong một gia đình danh tiếng và giàu có. Ba anh là một giáo sư kinh tế và mẹ anh là một cựu nữ diễn viên nổi tiếng. Cha anh luôn vạch sẵn con đường cho anh ngay từ khi anh được sinh ra. Purim chưa bao giờ được làm những việc mà mình muốn. Vì vậy, anh quyết định dọn ra ở riêng để có thể làm điều mình thích. Matalada (Toey Jarinporn) là một cô nàng kỳ lạ có phong cách Bohemian. Ba cô là một người đồng tính và là chủ của một quán rượu ở Pattaya. Hồi nhỏ, cô thường bị bạn bè bắt nạt, nhưng bù lại, cô nhận được nhiều tình yêu thương từ đồng nghiệp của ba cô. Ngược lại với ba của Purim, ba của Matalada luôn tôn trọng và cho cô tự do quyền quyết định cuộc đời của mình. Cuộc sống yên bình của Purim kết thúc khi Matalada chuyển đến sống với dì – một ladyboy trong quán rượu và cô trở thành hàng xóm của anh. Những chuyện dở khóc dở cười, hiểu lầm của Matalada về Purim khiến cả hai dần gặp nhau nhiều hơn và xích lại gần nhau.
